邵晋康医生的科普号

在国内外糖尿病指南中，专家一致推荐二甲双胍作为糖尿病治疗体系中的首选药物，而在临床实践中不少患者对二甲双胍有许多误解，本文将从糖尿病与冠心病的关系角度去评价二甲双胍在糖尿病诊疗体系中的重要地位。一、糖尿病是冠心病的等危症糖尿病是冠心病的等危症这一观点已经深入人心，尤其是从事糖尿病及心内科的医务人员更是如此。这一观点源于广泛的循证证据。首先是2003年由BartnikM教授牵头的欧洲心脏病研究横断面调查，该研究汇聚了欧洲25个国家110个研究中心的近5000例冠心病患者，结果表明有71%的冠心病患者合并高血糖，其中新诊断的糖尿病占12%，而空腹血糖异常及葡萄糖耐量减低的占28%，已知糖尿病的占31%。国内2005年由胡大一教授牵头的对国内7个城市52家医院3513例冠心病患者进行同样的横断面调查，结果表明，有77%的冠心病患者伴有高血糖，有半数以上的高血压患者也伴有高血糖。同时发现急诊入院者和择期入院者的高血糖的比例相近，这表明并不是心肌梗死导致的应激状态引发高血糖。这两项研究说明在冠心病群体中高血糖占有很高的比例，提示高血糖可能在冠心病的发生发展中起着重要的作用。另一方面从2型糖尿病的转归角度来分析，大量的循证证据证明有70%的2型糖尿病患者死于心血管病，2型糖尿病冠心病死亡危险性较非糖尿病者高2－4倍。同时有的研究表明心脏支架手术后的糖尿病患者一年内心血管事件的发生率明显高于非糖尿病患者，同时远期生存率明显低于非糖尿病患者。最著名的研究是芬兰的East-West研究，共入选1373例非糖尿病患者以及1059例糖尿病患者，对其随访7年并比较两组患者致死性与非致死性心肌梗死的发生率。结果显示，在校正性别与年龄之后，先前无心肌梗死病史的糖尿病患者与具有心肌梗死病史的非糖尿病患者冠心病死亡的危险性相同。后续随访18年后表明合并糖尿病的人群冠心病及急性心梗的死亡率明显增高。糖尿病是冠心病的等危症的概念就是这样形成的。二、强化降糖与心血管获益如上所述，既然糖尿病与心血管风险联系如此紧密，那么认真控制血糖就应该能在很大程度上预防冠心病事件发生的风险，从逻辑上来讲应该没问题。但接下来的一系列循证研究结果却对这一逻辑推理提出了巨大质疑，结果并不尽如人意甚至有相悖的结论出现，使人们的科研及临床思维陷入了混乱。首先是针对1型糖尿病的里程碑式的研究--糖尿病控制与并发症研究（DCCT)，在前6.5年的研究中看到了强化降糖对微血管并发症明显干预效应包括肾脏、眼底及周围神经病变，但未见到心血管等大血管病变的获益，也许与入选1型糖尿病的年龄较轻有关？关于2型糖尿病强化降糖与心血管事件的循证研究也表现为类似的结果。首先是上世纪70年代对美国大学组糖尿病方案(UGDP)治疗的效果存在争议，即接受甲苯磺丁脲和二甲双胍治疗的患者，由于冠心病导致的死亡增多（1%/年）。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）就是在这样的背景下设计的,之所以具有里程碑式的意义，是因为该项目研究想要回答的问题是：强化血糖控制会减少微血管并发症吗？强化降糖能减少糖尿病过高的大血管病变的发生率与病死率吗？用胰岛素、磺脲类药物及二甲双胍不同的降糖方式在疗效上有差别吗？磺脲类药物可能会干扰心肌缺血预适应,那么磺脲类药物降糖会不会反而增加心血管的病死率？胰岛素治疗具有抗动脉硬化的作用吗？同时该研究时间跨度为1977年-1997年（包括随访后续研究），平均干预治疗时间为11年。旨在观察强化血糖治疗（FBG<6.0mmol/l,HbA1c<7.0%）与并发症之间的关联。结果在研究1< span="">0年结束时强化治疗组与常规治疗组之间的HbA1c相差0.9%，发现了与DCCT类似的结果，即微血管病变尤其是白蛋白尿显著下降，却不能显著降低大血管疾病如心肌梗塞和中风的发病，糖尿病相关的死亡及全因死亡均无显著性差异。但在超重人群的亚组研究中看到了二甲双胍治疗的优势，有411例接受常规治疗，1293例接受强化治疗，接受强化治疗组又进一步分为二甲双胍治疗组（342例）及胰岛素或磺脲类药物治疗组（951例），与常规治疗相比超重人群使用二甲双胍治疗可以使糖尿病相关的终点下降32%（P=0.0023），糖尿病相关死亡的风险下降42%（P=0.017）全因死亡的风险下降36%（P=0.011），心肌梗死的风险下降39%（P=0.01），均有统计学意义。与胰岛素或磺脲类强化降糖方案比，二甲双胍治疗组除微血管病变无统计学意义外在大血管病变及任何糖尿病相关终点、全因死亡风险方面均有统计学意义，而胰岛素或磺脲类药物治疗未见到大血管病变的明显获益。进一步分析二甲双胍组治疗特点，发现二甲双胍治疗未增加体重、低血糖发生较少及空腹胰岛素水平无明显增加。提示二甲双胍的良好结局可能不仅仅与血糖降低有关。随后的ACCORD研究试图将强化治疗组HbA1c控制在6.0%以下，标准治疗组将HbA1c控制在7.0%-7.9%之间，来进一步观察血糖控制与并发症的关系，结果在3.5年时就发现强化治疗组全因死亡风险明显大于常规治疗组而被迫停止，在内分泌领域引起轩然大波。ADVANCE研究把强化降糖治疗组的HbA1c靶目标值定为<6.5%，5.5年结束时标准治疗组HbA1c均值为7.3%，强化治疗组HbA1c为6.5%，相差0.8%，但仍未见到大血管病变的获益，全因死亡风险也无统计学差异。同样美国退伍军人研究VADT在长达11.5年的研究中，在强化治疗组与常规治疗组HbA1c相差较大的情况下（强化血糖治疗组HbA1c<6.0%以下,标准组为8-9%）仍然未见到心血管事件获益的证据。以上循证证据使人们不得不反思不同的降糖模式在心血管保护方面的巨大差别，以及是不是低血糖事件或体重增加在强化治疗组抵消了血糖良好控制带来的益处？2009年英国剑桥大学Ray教授对2型糖尿病强化治疗有关的5项循证研究（ACOORD、ADVANCE、UKPDSVADT、PROACTIVE）进行了meta分析，发现在强化治疗组体重平均增加了2.5kg，而严重低血糖的发生率几乎翻番。因此在2型糖尿病的心血管预防方面，降糖的价值可能略次于血压、血脂及体重的控制，尤其是肥胖的2型糖尿病防止使用增加体重及低血糖反应的药物可能是明智之举。三、二甲双胍治疗作为2型糖尿病首选药物的循证依据胍类的应用可以追溯到中世纪。1920~1950年期间，许多胍类衍生物如苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍相继被合成，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂的应用。直到1957年，二甲双胍才首次在临床上应用。苯乙双胍和丁双胍由于乳酸酸中毒风险已撤离市场，目前双胍类制剂中仅有二甲双胍仍在临床上使用。1995年纳入11项研究的荟萃分析证实了二甲双胍的疗效，同年二甲双胍被美国FDA正式批准用于治疗2型糖尿病。1998年UKPDS初步肯定了二甲双胍具有明确的心血管保护作用，在循证医学上将二甲双胍推向了新的高度。UKPDS研究发现，新诊断2型糖尿病患者接受二甲双胍治疗具有代谢记忆效应，经二甲双胍治疗20年后，糖尿病相关终点事件和死亡分别减少32%和42%，全因死亡和心肌梗死风险分别降低36%和39%，即使在研究结束后的随访阶段两组HbA1c的差别已经消失，在二甲双胍强化治疗组仍然可以看到持续的心血管获益。有研究提示二甲双胍可降低新发心衰的发生率和提高心衰患者生存率。2012年一项针对35项研究的荟萃分析表明二甲双胍无论是单一治疗或联合其他药物治疗均可有效进一步降低HbA1c。PRESTO研究比较了二甲双胍与非胰岛素增敏剂类药物降糖模式的疗效，结果证实二甲双胍可以显著降低任何临床事件、心肌梗死及死亡风险。值得注意的是SPREAD研究证实了我国2型糖尿病伴冠心病用二甲双胍治疗带来的益处，与格列吡嗪相比二甲双胍治疗使冠心病事件发生风险下降46%。诸多研究表明二甲双胍的降糖疗效存在剂量依赖效应（500～2000mg/d），最佳有效剂量是2000mg/d，目前国人使用的剂量普遍不足，研究显示二甲双胍对于肥胖和非肥胖2型糖尿病患者的降HbA1c疗效相当，国内外主要糖尿病指南均推荐，无论患者超重与否，二甲双胍均是治疗2型糖尿病患者的首选用药。以上研究证据奠定了二甲双胍作为2型糖尿病一线用药的基石地位。虽然2014年发表了“阿卡波糖与二甲双胍起始治疗新诊断T2DM患者的疗效比较研究”首次证明了阿卡波糖与二甲双胍有相似的疗效和安全性，但目前关于阿卡波糖与二甲双胍具有相似心血管保护作用的证据仍不充分，因此目前阿卡波糖代替二甲双胍作为一线用药的循证证据尚不充分。鉴于二甲双胍的良好心血管保护效应，国内外各大指南均指出，在无特殊禁忌证的前提下应当在2型糖尿病的整个治疗进程中保留二甲双胍。二甲双胍作为一线用药的其他理由缘于它潜在的抗肿瘤效应，有大量的研究文献表明二甲双胍治疗可以改善2型糖尿病合并各种恶性肿瘤的结局，这一点还有待于进一步研究。四、二甲双胍使用的注意事项任何药物都不是完美的，二甲双胍也不例外，虽然被各大指南推至一线用药的地位，但在具体的使用过程中应注意以下事项：1.关于肾脏安全性：根据2014年中国糖尿病肾病防治专家共识认为一般在慢性肾病（CKD）3a期以上一般应该减少剂量，eGFR<45ml／(min·1．73m2)时停用，因为肾功能衰竭时二甲双胍及乳酸易堆积。2014中国二甲双胍临床应用专家共识认为应通过估算肾小球滤过率(eGFR)水平调整用药：eGFR≥60ml／(min·1．73m2)可安全使用；eGFR45～60ml／(min·1．73m2)谨慎使用；eGFR<45ml／(min·1．73m2)停用。肾功能正常的患者，造影前不必停用二甲双胍，但使用对比剂后应在医生的指导下停用48～72h，复查肾功能正常后可继续用药；肾功能异常的患者，使用对比剂及全身麻醉术前48h应暂时停用，之后还需停药48～72h，复查肾功能正常后可继续用药。2.急性心衰及睡眠呼吸睡眠暂停综合征时或有其它慢性缺氧状态时容易引起乳酸酸中毒，要注意检测血乳酸浓度。但事实上在ICU病房心衰患者用胰岛素造成的心衰恶化的风险远远大于二甲双胍。虽然心衰被列为禁忌症但并没有二甲双胍引起心衰的循证证据，2014年ADA糖尿病指南也指出，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的CHF患者。3.肝脏安全性：二甲双胍在患者血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用。4.适宜年龄的人群：根据二甲双胍专家共识认为二甲双胍可用于l0岁及以上儿童，65岁以上老年糖尿病患者及10岁以下的不推荐使用最大剂，而且应从小剂量开始，并计算个体患者的eGFR，指导用药，老年糖尿病患者合理应用二甲双胍治疗可以达到良好的降糖效果，较少的低血糖风险对老年人有一定益处，但需要定期监测肾功能(3～6个月检查1次)。二甲双胍是美国FDA批准目前唯一可以用于1型糖尿病患者的口服药。5.胃肠反应与肝肾毒性：二甲双胍的主要不良反应是胃肠道反应，多出现在治疗的早期(绝大多数发生于前l0周)。随着治疗时间的延长，患者可逐渐耐受或症状消失。小剂量起始，逐渐加量，适时调整剂量，非缓释制剂分次随餐服用，可减少胃肠道反应。二甲双胍并无肝肾毒性，只是在肾脏排泄的比例较高，这与氨基甙类抗生素的肾毒性有本质的区别。这常常是糖尿病患者及家属容易误解的地方。6.治疗多囊卵巢综合症（PCOS）：PCOS不是二甲双胍的适应证，但国内外应用二甲双胍治疗PCOS已有十余年的历史。美国内分泌学会推荐二甲双胍可作为PCOS合并2型糖尿病或IGT患者，生活方式干预(一线治疗)失败或月经不规则且无法应用避孕药(二线治疗)的情况下的一种治疗药物。7.孕期使用：对于肥胖的胰岛素抵抗倾向明显的孕妇，使用胰岛素治疗并不是最佳选择，二甲双胍在FDA妊娠期用药分级中为B类药物，我国药监部门尚未批准二甲双胍用,于妊娠期妇女。8.二甲双胍与维生素B12缺乏：有证据表明口服二甲双胍的患者存在维生素B12缺乏，应适当补充维生素B12。9.禁忌证：(1)血清肌酐水平，男≥132μmol／L(1．5mg／d1)、女≥124μmol／L(1．4mg／d1)，或eGFR<45ml／(min·1．73m2)禁用；(2)需要药物治疗的CHF和其他严重心、肺疾患；(3)严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压和缺氧等；(4)已知对盐酸二甲双胍过敏；(5)急、慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒；(6)酗酒者；(7)接受血管内注射碘化对比剂者，应暂时停用；(8)维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。总之在老年人或青少年或病情复杂的患者用药前要仔细阅读药品说明书，注意药物之间的相互作用，如房颤的病人用华法令抗凝，如口服二甲双胍可能会增强华法令的抗凝效果引起出血风险增加。

糖尿病与骨质疏松症分别是内分泌代谢系统重要的疾病之一。各自的发病机制也非常复杂，当糖尿病与骨质疏松并存于一个个体时情况就变得更加复杂。本文就糖尿病与骨质疏松症之间的联系做一简单的综述。一、糖尿病患者脆性骨折患病率与骨密度的变化糖尿病患者骨折风险增加是不争的事实。1型糖尿病患者骨量减少和骨质疏松的患病率高达48%-72%。在2型糖尿病患者中，血糖控制较差者骨折风险较非糖尿病患者及血糖控制良好者增高47%~62%。其股骨颈、脊柱骨折的风险较正常人群分别增加2.1倍和3.1倍。一项大型的meta分析表明不论1型还是2型糖尿病患者其髋部骨折风险较正常人明显升高。因此与普通人群相比，整个糖尿病患者群体的骨质疏松的患病率和骨质疏松性骨折的危险性均显著增加。但从骨密度的角度来审视糖尿病群体骨质疏松的患病情况，情况就变得较为复杂。约2/3的1型糖尿病患者处于骨重吸收优势的骨转换状态，导致骨形成与骨吸收平衡失调从而解释了由于骨密度降低引起的骨折风险增加，这与1型糖尿病胰岛素绝对缺乏，骨基质合成下降有关。但2型糖尿病患者的骨密度改变目前仍存有争议。大量的研究发现2型糖尿病患者骨折风险增加有时并不伴随骨密度的下降，有些研究数据甚至提示其骨密度水平高于正常对照人群。这主要与2型糖尿病的骨质量下降有关，而影响2型糖尿病的骨质量的因素较1型糖尿病更为复杂，如体重质量指数（BMI）、胰岛素抵抗、蛋白糖化、跌到风险增加以及一些口服降糖药物的使用等。进一步研究发现，尽管2型糖尿病患者的骨密度显著高于对照组，但这种增高主要集中在小梁骨部位，皮质并无骨无改变。因此有些专家认为双能x线吸收测量法(DXA)难以捕获到2型糖尿病患者骨结构及骨质量的微妙变化，导致2型糖尿病患者独立于骨密度之外的骨折风险增加无法用DXA手段去评价与监控。另有研究发现，糖尿病患者远端胫骨、桡骨的小梁骨骨密度含量增高的同时伴有桡骨骨皮质多孔性的增高，提示2型糖尿病患者骨皮质质量受损，从而对糖尿病骨折风险造成影响。二、糖尿病患者的骨转换情况骨转换状态是骨质疏松发病机制重要的组成部分。按骨转换速率进行分类骨质疏松症分为高转换、正常转换及低转换三种类型，如绝经后骨质疏松、甲状旁腺机能亢进、糖皮质激素诱导的骨质疏松均属于高转换型骨质疏松。骨转换的医学定义是指成骨细胞新骨形成与破骨细胞骨吸收的骨代谢活动，在骨转换的过程中会分泌多种骨转换生物标志物，如骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶(BAP)、骨保护素(OPC)、1型前胶原氨基末端肽(PINP)等属于骨形成指标，而I型胶原N末端肽(NTX)、1型胶原C末端肽(CTX)属于骨吸收指标，骨转换指标的变化快于骨密度的变化，能较为快速敏感反映骨代谢的状况，对高转换骨质疏松的诊断及治疗疗效监控有重要的临床意义，骨吸收指标在抗骨吸收的药物如阿仑膦酸钠治疗后2-4周就会快速下降，3-6个月达到平台，而骨吸收指标变化稍晚于骨吸收指标，约6-12月才能达到平台。那么糖尿病患者的骨转换情况又如何呢？研究表明1型糖尿病患者骨钙素水平下降近4倍，且与HhA1c呈负相关，血糖控制较差的1型糖尿病患者较血糖控制理想者骨脆性更明显，提示高血糖对骨形成存在损伤作用。在2型糖尿病患者同样观察到骨钙素与硬化素显著下降，这些生物标志物的异常提示，不论1型还是2型糖尿病患者均处于低骨转换率状态，从而导致骨矿物质丢失。三、糖尿病引起骨质疏松的可能机制糖尿病引起骨质疏松的禁止较为复杂，目前尚未完全明了。除了性别、年龄、体重、种族、营养状况等外，还与骨代谢调节因素及骨矿物质代谢有关，糖尿病可通过多种机制途径影响骨代谢。目前认为有以下因素导致糖尿病个体发生骨质疏松：1.高血糖对成骨细胞的影响：研究发现高浓度葡萄糖(12mmol/L甚至24mmol/L)能够改变成骨细胞的生物矿化进程并增强矿化作用，增加RANKL、骨涎蛋白以及转录受体Runx2mRNA表达，降低OPGmRNA表达，从而降低矿物质量。同时由于高糖导致的高渗透压环境，使得成骨细胞中TLR-2、-3、-4和-9过度表达，从而影响成骨细胞及破骨细胞分化、成熟及其功能调控。而上述高糖环境对成骨细胞产生一系列影响，最终会导致对骨骼矿化起关键作用的血清骨钙素水平降低。晚近研究发现，骨钙素是HbA1c独立相关因子，且与糖代谢紊乱加剧密切相关。糖尿病患者较低水平的骨钙素可能反映了成骨细胞的活性下降。不同浓度葡萄糖水平对成骨细胞的作用存在差异。逐渐升高的葡萄糖浓度对MG63成骨细胞增殖呈先促进后抑制的作用。当葡萄糖浓度从11.1升高至33.3mmol/L时，其诱导MC3T3-E1成骨细胞凋亡的作用越明显，且随培养时间延长，MC3T3-E1成骨细胞凋亡也显著增加，高浓度葡萄糖可呈浓度、时间依赖性诱导成骨细胞凋亡，提示高糖环境对成骨细胞有毒性作用。高浓度葡萄糖不仅增强成骨细胞凋亡，同时还会抑制其分化成熟。基础研究提示葡萄糖呈剂量依赖性地抑制BMSC向成骨细胞分化。同时高糖不仅通过直接作用影响成骨细胞的凋亡和分化，同时也能通过调控PPARy的表达间接影响成骨细胞活性。PPARy是核内受体转录因子超家族成员，同时也是脂肪因子重要转录因子。慢性长期高血糖使PPAHy表达增加，其对成骨细胞存在抑制作用。2.高血糖对破骨细胞的影响：破骨细胞由造血干细胞通过RAhKL、OPG等经成骨细胞调节分化而来。葡萄糖作为其原始能量来源能够刺激破骨细胞。研究发现7-25mmol/L的葡萄糖浓度能够维持最大化的骨吸收活动。由此可见，破骨细胞的骨吸收作用具有葡萄糖浓度依赖特性，高血糖情况下存在快速骨量丢失的情况。3.胰岛素样生长因子1（IGF-I）对骨代谢的影响：IGF-I能够促进细胞有丝分裂，作用于骨原细胞可刺激DNA合成，促进成骨细胞分化并增强其活性，同时调节骨吸收，抑制骨胶原降解，是骨骼细胞分泌的重要生长因子。IGF-I刺激成骨细胞样细胞的增殖作用现已被公认。糖尿病患者长期高血糖可抑制IGF-I的合成与释放，从而减弱IGF-I的成骨作用。4．胰岛素对骨代谢的影响：胰岛素通过骨细胞表面的胰岛素受体发挥成骨怍用，并且能促进骨胶原组织合成。耱尿病造成胰岛素缺乏或胰岛素抵抗可导致成骨细胞作用障碍和骨基质含量减少，并影响骨钙素的合成。1型糖尿病由于胰岛素绝对不足获型糖尿病胰岛素的相对不足影响成骨细胞对胶原的合成，可以加速胶原组织代谢，从而增强破骨细胞的骨吸收作用，同时胰岛素缺乏时抑制了成骨细胞合成骨钙素，因而使骨吸收大于骨形成，最终导致骨质疏松的形成。因此胰岛素治疗不仅有利于糖尿病慢性并发症的防治同时在预防骨质疏松方面也具有积极的意义，如果骨质疏松被认为是糖尿病的一种慢性并发症的话，胰岛素地位不容忽视。5．晚期糖基化终末产物(AGEs)对骨骼的影响：高糖导致大量AGEs在各器官组织包括骨基质中生成，大量ACEs在骨组织中积聚引起间质干细胞凋亡，阻止其分化成脂肪组织、软骨和骨，引起成骨作用明显降低。糖尿病患者体内骨蛋白被糖化修饰后影响骨重建的两个过程，即破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成。除此之外AGEs与其受体相互作用，通过破骨细胞和成骨细胞核因子途径使多种炎症因子包括白细胞介素(IL)-1、IL-6、TNF、细胞间黏附分子和血管细胞黏附分子1表达增加，改变骨胶原蛋白生理功能，促进破骨细胞前体成熟，刺激破骨细胞聚集，并抑制其凋亡，提高破骨细胞的活性，加速骨的吸收，进而导致骨重建过程紊乱，对骨质疏松发展起重要作用。6．糖尿病并发症对骨骼的影响：绝大多数糖尿病患者在长期糖控制不理想的情况下会出现糖尿病血管并发症，对骨骼代谢同样存在不利影响。糖尿病肾病继发甲状旁腺功能亢进可导致骨钙动员增加，增加骨量丢失。当合并外周血管病变时，由于微循环障碍，毛细血管通透性增加，周围基底膜增厚从而影响骨骼重建；同时影响骨骼的血管分布造成骨组织供血不足，引起骨代谢异常。糖尿病脑梗塞后患侧肢体肌力下降平衡能力下降导致跌到风险增加，糖尿病视网膜病变视力下降同样也导致跌到风险增加，是糖尿病骨折增加的重要原因。四、降糖药物对骨质疏松的影响ADOPT研究发现噻唑烷二酮类药物（TZDs）可造成糖尿病患者骨量丢失及骨折风险增加，尤其在糖尿病女性患者中。临床数据显示，在老年绝经后女性中，服用TZDs患者骨量较未服用者以每年0.61%的速率丢失，并伴有血清骨钙素水平下降。给予罗格列酮治疗的小鼠在8周时出现骨密度、骨量明显下降以及骨骼微结构的改变。这些数据提示，TZDs药物影响2型糖尿病患者的骨形成。实验发现，TZDs可促进破骨细胞发生发展，同时还能通过抑制间质干细胞向成骨细胞分化，诱导其向脂肪细胞分化，最终导致骨质疏松。在国内应用最广泛的磺脲类药物对糖尿病患者骨量也存在影响。UK-DPRD数据显示，服用磺脲类药物患者骨折风险增加。这类药物可能是通过增加cAMP干扰磷酸酯酶催化剂的降解，竞争性抑制酶的活性，增加钙盐丢失。最近国内研究发现，磺脲娄药物可使MC3T3E1细胞存活率降低，自噬和凋亡标志蛋白表达增加，提示中、高浓度的磺脲类药物可诱导成骨细胞发生自噬和凋亡，降低成骨细胞分化功能。五、治疗及预防首先应使血糖达到良好的控制并予以维持，重视胰岛素治疗的价值和地位，对于有骨质疏松危险因素的糖尿病患者谨慎选用口服降糖药，如TZDs及磺脲类药物，减少或延缓糖尿病并发症的发生。尚未并发骨质疏松的糖尿病患者，在治疗糖尿病的同时，应注意补充钙与维生素D，预防骨质疏松的发生发展。

1、糖尿病和肺结核有相同的病因吗？近年来糖尿病和肺结核目前均受到政府的强烈关注，一个属于内分泌代谢病范围而另一个属于传染病范围，在病因上并不相同，但却有十分密切的联系。主要表现在糖尿病患者群体肺结核发病率明显升高以及转归明显较差。因此糖尿病不仅增加结核病发生风险，还对抗结核治疗有不良影响。这是因为糖尿病造成了患者免疫功能低下，正如同艾滋病、恶性肿瘤等疾病一样导致机体免疫功能低下或严重破坏导致包括肺结核在内的各种感染性疾病的侵袭。2、糖尿病会伤到肺吗？会诱发肺结核吗？或者肺结核可能诱发糖尿病吗？有无研究或什么说法？糖尿病对机体的损害主要表现为大微血管的损害及免疫系统的损害。因此糖尿病如果高血糖得不到良好持续的控制每个脏器的血管，主要表现为毛细血管的基底膜增厚，这样就影响了肺泡氧气及二氧化碳气体交换，因此糖尿病当然会伤害肺的。另一方面有大量的研究资料证实糖尿病可以损害糖尿病患者的细胞免疫及体液免疫功能，导致感染性疾病包括肺结核在内的发生率大大增加同时也导致糖尿病群体肿瘤的发病率也大大增加，因此糖尿病诱发肺结核的观点是成立的，据资料统计糖尿病患者中结核病的检出率是普通人群的数倍以上（259～804/十万人vs.31～111/十万人）。肺结核诱发糖尿病的理论依据尚不充分，但值得一提的是遇到肺结核的患者时尤其是难治性肺结核时请不要忘记糖尿病是肺结核的重要促发诱因，就目前血糖仪走进千家万户而言，测一下血糖并不是特别难的事，关键是要想到糖尿病。3、大夫对这个问题关注的多吗？这样的患者来门诊的多吗？医务人员对糖尿病合并肺结核的关注度还有待提高，从政府层面已经开始关注。疾控中心的人员、糖尿病专科的医护人员和结核专科的人员已经比较关注这个问题，其他专业的医务人员还需要进一步加大培训和宣传力度。无论是糖尿病还是结核病，中国都是全球患病人数最多的国家。据估算，中国每年新增150万肺结核案例，每年有2.7万人死于肺结核。此外，中国有近1亿糖尿病患者，还有2770万人处于糖尿病前期。2011年8月，世卫组织和国际防痨和肺部疾病联合会发布“全球防控结核病合并糖尿病合作框架”，首次为两种疾病的防控工作制定了指导性意见。而中国是全球首个在日常医疗系统中使用上述框架进行糖尿病和结核病双向筛查的国家。2011年9月，世卫组织、全球抗击肺结核联盟、世界糖尿病基金会、国际防痨和肺部疾病联合会与中国疾控中心合作，在石家庄、济南、泰安、贵阳等城市共11所医院中开展了糖尿病与结核病的双向筛查，该项目在六所结核病医院筛查了超过9000名结核病患者，发现13%的结核病患者同时患有糖尿病，其中10%的患者在此前知晓自己患有糖尿病，而3%的患者并不知情。中华医学会结核病学分会指定的《肺结核诊断和治疗指南》中指出，糖尿病合并肺结核X线特点以渗出干酪为主，可呈大片状、巨块状，易形成空洞，好发于肺门区及中下肺野，病变进展快。应注意与急性肺炎、肺化脓症、肺癌鉴别。非专科的医务人员可能并不一定了解糖尿病合并肺结核的临床特点及较差的预后，关键是这些人群常常是非常危险的传染源。4、有肺结核的糖尿病患者平时的控糖管理是否跟其他患者不同？对于有肺结核的糖尿病患者，血糖控制要求更为严格血糖监测的频率会更高。特别强调患者的血糖自我监测重要意义，因为有肺结核的糖尿病患者可能纳差乏力等症状常常掩盖了糖尿病食欲亢进的症状，而且有些降糖药物会引起消化道不良反应可能会加重纳差的症状，活动性肺结核要求营养支持治疗的目的与糖尿病饮食控制的要求会给医者造成许多困惑，因此有肺结核的糖尿病患者降糖方案可能首选胰岛素治疗以避免降糖药物对消化道的不良反应。血糖监测的频率视患者的年龄、有无心脑血管疾病危险因素、患者的营养状况及胰岛功能等综合因素而定。血糖目标应该越接近正常越好。5、糖尿病和肺结核的双向筛查费用贵吗？患者是否要去不同的门诊进行筛查？肺结核人群中筛查糖尿病相对比较简单，费用较低，因为现在血糖仪已经走进家庭，一次血糖测定的费用约10元人民币，而在糖尿病人群中筛查肺结核费用可能就要高些，因为痰菌阳性不太容易找到，而且痰菌阳性并不能确认是否有活动性肺结核，还需要其他辅助检查。总之难点在于活动性肺结核的确诊及鉴别诊断，在确诊前的这些检查对于患者来说是个不小的负担，少则百元多则数百元甚至更高。糖尿病人群肺结核的筛查可以在糖尿病门诊进行，一旦确诊有活动性肺结核就应该去结核机构就诊进行系统规范治疗。而活动性肺结核糖尿病的筛查应该在结核门诊进行，以免在综合性医院造成不必要的人群传播。

世界骨质疏松日在1996年由英国国家骨质疏松学会创立，从1997年由国际骨质疏松基金会(IOF)赞助和支持，当时定于每年6月24日为世界骨质疏松日。其宗旨是为那些对骨质疏松症防治缺乏足够重视的政府和人民大众进行普及教育和信息传递提供了一个非常重要的焦点信息。随着参与国和组织活动逐年稳定地增长，世界骨质疏松日的影响日益扩大，到了1998年世界卫生组织(WHO)开始参与并作为联合主办人，担当了一个非常重要的角色，并将世界骨质疏松日改定为每年10月20日。现在世界上已有100多个会员国家及组织均开展了这一活动，世界卫生组织和国际骨质疏松基金会还出版发行快讯，不定期刊登各成员国骨质疏松组织开展骨质疏松日活动的情况和经验，互相进行交流，使世界骨质疏松日这一天的活动成为了世界上举足轻重的全球盛会。 世界骨质疏松日从1998年至今，每年开展骨质疏松日全球活动均发布一个开展主题，以达到全球统一行动，取得更好实效。1998年世界骨质疏松日的主题“政府行为”(向政府宣传，引起政府对防治骨质疏松症的重视和支持；1999年世界骨质疏松日活动主题是“早期诊断”；2000年至2004年，为了使世界骨质疏松日主题与骨质疏松家族成员紧密联系在一起，提出四年骨质疏松日活动的主题是“向你的骨骼投资”，但四年副标题不同。如2003年副标题是“提高生活质量”，2004年的副题是“男性骨质疏松”，2005年仍为同一主题，其副标题为“关注男性骨质疏松”，2006年世界骨质疏松日的主题是“营养与骨质疏松症”，2007年的主题是“关注并减少骨质疏松风险”，2008年主题是“选择运动，防止骨质疏松”。 骨质疏松症是中老年人的常见病、多发病，位居中老年人五大疾病患病率之首。严重地危害老年人的健康，已成为当今世界广泛关注的严重社会问题之一。要进一步加强骨质疏松的宣传教育，使全社会认识到骨质疏松的普遍性和危害性，使广大的骨质疏松患者能够早期发现，早期诊断，以便得到及时治疗，最大限度地减少骨质疏松对中老年人的危害。2000年，国家卫生部正式加入世界骨骼与关节健康十年（2002—2011年）行动。这项活动的目标是：增进世界范围内患有肌肉与骨骼疾病患者的健康，进一步改善人们的生活质量。中国老年学学会骨质疏松委员会从1997年以来，一直积极地参与和支持这项活动。卫生部疾病控制司每年都下达文件希望更多的人参与骨质疏松的宣传、预防活动。今年的“骨质疏松日”主题为“让您的骨骼站起来（Stand tall for your bones）！”

痛风的诊治流程及注意事项一、几张图片二、基本概念及原则*痛风是嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所致的一组疾病*当血尿酸持续高浓度或急剧波动时，尿酸盐就会结晶沉积在组织中，引起痛风的症状和体征*急性痛风性关节炎临床诊断并不困难，在滑液或痛风石中证实有尿酸盐结晶是确诊的“金标准”*间歇期可无明显症状。痛风石形成是病程进入慢性期的标志，此期可发生关节软骨及骨质侵蚀破坏。*痛风患者的肾脏病变可有尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等*痛风患者应控制饮食*急性期可使用秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素，迅速控制症状*间歇期及慢性期应长期使用降尿酸药物，控制血尿酸在正常水平(高尿酸血症是指血清尿酸男性大于417μmol/L，女性大于357μmol/L)三、各期特点及诊治（一）急性痛风性关节炎 急性发作常有下列诱因存在：⑴大量饮酒或进食富含嘌呤的食物；⑵劳累过度或关节劳损；⑶情绪激动或精神刺激；⑷受冷受潮；⑸手术或创伤；⑹药物诱发如应用利尿剂；⑺癌肿化疗或放射治疗等。多起病急骤，首次发作常始于凌晨，通常只累及外周个别关节，约50%病例第一跖趾关节为首发关节。在整个病程中，约90%以上病人均有第一跖趾关节受累。关节局部疼痛、皮色潮红，甚至发亮，有时可见静脉扩张和瘀斑，活动受限。局部症状迅速加重，数小时内可达高峰，以至病人辗转反侧，难以忍受。常常伴有全身不适，甚至恶寒颤栗，体温升高。高热者可达39℃以上，伴心动过速，因此常被误诊为感染性疾病丹毒等。初次发作后，轻者在数小时或1～2日内自行缓解，重者持续数日或数周后消退。炎症消退后，局部皮肤呈暗红、偏微紫色，皮肤皱缩，伴有脱屑和轻度搔痒，以后逐渐恢复。除蹠趾关节外，四肢关节均可受累，但大多数为下肢关节，越是肢体远端关节受损，其症状也愈典型。关节受累的分布及其组成比，国内报道879例依次为第一蹠趾（58.7%），蹠趾（11.7%），掌指、指间（8.9%）、踝(8.7%)、膝(3.9%)腕(2.8%)，其他关节少见。急性痛风性关节炎缓解后，常在1年内复发。复发频度个体差异较大，据1289例分析结果，1年内复发占62%，1～2年16%，2～5年11%，10年4%，未复发7%。 急性痛风性关节炎的治疗：卧床休息、抬高患肢，避免负重。暂缓使用降尿酸药物，以免引起血尿酸波动，延长发作时间或引起转移性痛风。⑴秋水仙碱（colchicine）：可抑制炎性细胞趋化，对制止炎症、止痛有特效。应及早使用，大部分患者于用药后24小时内疼痛可明显缓解，口服给药0.5mg/h或1mg/2h，直至出现3个停药指标之一：①疼痛、炎症明显缓解；②出现恶心呕吐、腹泻等；③24小时总量达6mg。若消化道对秋水仙碱不能耐受，也可静脉给药，用0.9%氯化钠溶液将秋水仙碱1mg稀释到20ml缓慢注射（＞2~5分钟）静脉给药起效迅速无胃肠道反应，单一剂量不超过2mg，24小时总量4mg。值得注意的是秋水仙碱治疗剂量与中毒剂量十分接近，除胃肠道反应外，可有白细胞减少、再生障碍性贫血、肝细胞损害、脱发等，有肾功能不全者慎用。⑵非甾类抗炎药（NSAIDs）：比秋水仙碱更多用于急性发作，通常开始使用足量，症状缓解后减量。可以使用吲哚美辛、双氯芬酸等。最常见的副作用是胃肠道症状，也可能加重肾功能不全，影响血小板功能等。活动性消化性溃疡者禁用。有胃病的可以使用萘丁美酮分散片（对胃刺激较小）⑶糖皮质激素：通常用于秋水仙碱和非甾体抗炎药无效或不能耐受者。ACTH 25μ静脉点滴或40~80μ肌肉注射，必要时可重复；或口服泼尼松每日20—30mg，3—4天后逐渐减量停药。较新的国内上市的有倍他米松磷酸钠注射液。(二)痛风间歇期 痛风急性发作缓解后，一般无明显后遗症状，有时仅有发作部位皮肤色素加深，呈暗红色或紫红色、脱屑、发痒，称为无症状间歇期。多数患者在初次发作后出现较长的间歇期，可持续6月-2年（少数5-10年），但间歇期长短差异很大。此期虽然通常无明显症状，但血尿酸水平常常增高，如不注意控制血尿酸，以后的发作会越来越频繁，每年会发作数次，症状持续时间延长，以致不能完全缓解，且受累关节增多，少数患者可有骶髂、胸锁或颈椎等部位受累。甚至关节周围滑囊、肌腱、腱鞘等处尿酸盐沉积，症状渐趋不典型，逐渐进入慢性期。大量饮水而且是碱性苏打水，定期复查血尿酸并控制在正常范围非常重要。 （三）慢性痛风石期 痛风石多在起病10年后出现，是病程进入慢性的标志，可见于关节内、关节周围、皮下组织及内脏器官等。表现为肾脏尿酸盐结石和全身各关节囊尿酸盐沉淀（如图）。慢性关节炎期：尿酸盐反复沉积使局部组织发生慢性异物样反应，沉积物周围被单核细胞、上皮细胞、巨噬细胞包绕，纤维组织增生形成结节，称为痛风石。典型部位在耳廓，也常见于足趾、手指、腕、踝、肘等关节周围，隆起于皮下，外观为芝麻大到鸡蛋大的黄白色赘生物，表面菲薄，破溃后排出白色粉末状或糊状物，经久不愈，但较少继发感染。当痛风石发生于关节内，可造成关节软骨及骨质侵蚀破坏、反应性增生，关节周围组织纤维化，出现持续关节疼痛、肿胀、强直、畸形，甚至骨折，称为痛风石性慢性关节炎。 尿酸盐肾病：尿酸盐结晶沉积于肾组织，特别是肾髓质和锥体部，可导致慢性间质性肾炎，使肾小管变形、萎缩、纤维化、硬化，进而累及肾小球血管床。表现为肾小管浓缩功能下降、夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿、腰痛、水肿、高血压，晚期肾功能不全等。 值得注意的是痛风患者肾脏病理检查几乎均有损害，临床上大约1/3患者出现肾脏症状，可见于痛风病程的任何时期。除尿酸盐慢性沉淀引起的肾损害外，急性高尿酸性肾病值得关注：多见于继发性高尿酸血症，主要见于肿瘤放疗化疗后，血、尿尿酸突然明显升高，大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管、肾盂、输尿管，造成广泛严重的尿路阻塞，表现为少尿、无尿、急性肾功能衰竭，尿中可见大量尿酸结晶和红血球。(四)间歇期和慢性期的治疗： 旨在控制血尿酸在正常水平。降尿酸药物分为两类，一类是促尿酸排泄药，另一类是抑制尿酸生成药，二者均有肯定的疗效。为防止用药后血尿酸迅速降低诱发急性关节炎，应从小剂量开始，逐渐加至治疗量，生效后改为维持量，长期服用，使血尿酸维持在327mol/l（5.5mg/dl）以下。 促尿酸排泄药：抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，以利尿酸排泄。由于大多数痛风患者属于尿酸排泄减少型，因此可首选本类药物，适用于肾功能正常或轻度异常（内生肌酐清除率<30ml/min时无效）、无尿路结石及尿酸盐肾病患者。用药期间服用碱性药物，如碳酸氢钠1~2g ,每日3次；或碱性合剂10ml, 每日3次，使尿pH保持在6.5左右（但不可过碱，以防钙质结石形成），并嘱大量饮水，保持尿量。苯溴马隆是一新型促尿酸排泄药。50mg，每日1次，渐增至100mg，每日1次。主要副作用：胃肠道反应如腹泻，偶见皮疹、过敏性结膜炎及粒细胞减少等。 抑制尿酸生成药：抑制黄嘌呤氧化酶，阻断黄嘌呤转化为尿酸，减少尿酸生成。用于尿酸产生过多型的高尿酸血症，或不适于使用促尿酸排泄药者，也可用于继发性痛风。代表药物是别嘌醇100mg，每日1次,渐增至100mg~200mg，每日3次。300mg以内也可每日1次，超过300mg分次口服。一日最大剂量800mg。主要副作用：胃肠道反应、皮疹、药物热、骨髓抑制、肝肾功能损害等，偶有严重的毒性反应。对于肾功能不全者，应减量使用。应定期检查肝肾功能、血尿常规等。 相对而言促尿酸排泄药物的副作用明显少于抑制尿酸生成的药，而且程度也轻，因此抑制尿酸生成的药是次要考虑的药物。(五)肾损害的治疗 肾脏病变的治疗：除积极控制血尿酸水平外，碱化尿液，多饮多尿，十分重要。对于痛风性肾病，在使用利尿剂时应避免影响尿酸排泄的噻嗪类利尿剂、速尿、利尿酸等，可选择螺内酯（安体舒通）等。碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺（acetazolamide）兼有利尿和碱化尿液作用，亦可选用。降压可用血管紧张素转化酶抑制剂，避免使用减少肾脏血流量的β受体阻滞剂和钙拮抗剂；其他治疗同各种原因引起的慢性肾损害。对于尿酸性尿路结石，大部分可溶解、自行排出，体积大且固定者可体外碎石或手术治疗。对于急性尿酸性肾病，除使用别嘌醇积极降低血尿酸外，应按急性肾功能衰竭进行处理。慢性肾功能不全，处理同其他终末期肾病。四、痛风的误诊漏诊 在国外，由于痛风比较多见，医师常将非痛风疾病诊断为痛风。而在国内，由于痛风比较少见，常易将痛风诊为非痛风疾病。痛风性关节炎在急性期以误诊风湿性关节炎为最多，发作间期以类风湿性关节炎为常见。外科医师常将痛风误诊为丹毒、蜂窝织炎、化脓性关节炎、创伤性关节炎等，关键是应用青霉素治疗有效，这是导致长期误诊的重要原因。对于痛风合并的尿酸性尿路结石，由于结石症可以为痛风的首发症状，故易误诊为单纯尿路结石，而漏诊痛风。痛风结节破溃流出白垩样物，则误诊为骨髓炎或结核性脓肿。五、附表： 常见食物嘌呤含量表分类食物类别食物举例高嘌呤食物（150-1000毫克/100克）畜肉类肝、肠、胰、心、肚、胃、肾等动物内脏，浓汤汁水产类鱼类（沙丁鱼、凤尾鱼、鲭鱼、鲨鱼、海鳗、带鱼、鲳鱼等海鱼，鱼皮、鱼卵、鱼干等）、贝壳类（哈蜊、淡菜、干贝等）、虾类（海虾、虾米、海参等）豆类和菌藻类黄豆、扁豆、紫菜、香菇等其他酵母粉等中嘌呤食物（25-150毫克/100克）畜禽肉类猪、牛、羊、狗等畜肉，鸡、鸭、鹅、鸽、鹌鹑等禽肉水产类鱼类（草鱼、鲤鱼、鳕鱼、比目鱼、鲈鱼、刀鱼、鳝鱼、河鳗等）及其制品（鱼丸、鱼翅等）、螃蟹、香螺豆类及其制品干豆类（绿豆、赤豆、黑豆、蚕豆等）、豆制品（豆腐、豆腐干、腐乳、豆奶、豆浆、豆苗、豆芽等）蔬菜类菠菜、笋（冬笋、笋干等）、芦笋、鲜豆类（四季豆、毛豆、蚕豆、虹豆、豌豆）、海带、金针、银耳、花菜、龙须菜、蘑菇等其他花生、腰果、杏仁、芝麻、栗子、莲子等低嘌呤食物（＜25毫克/100克）主食类精细米面及其制品（面包、糕点、饼干等）、各种淀粉奶蛋类奶类及其制品（鲜奶、奶酪、酸奶、奶粉等）、蛋类及其制品（鸡蛋、鸭蛋、鹌鹑蛋等）蔬菜类青菜、鸡毛菜、白菜、卷心菜、莴笋、苋菜、茼蒿菜、芹菜、芥菜、韭菜、韭黄、番茄、茄子、瓜类（黄瓜、冬瓜、丝瓜、南瓜、倭瓜、西葫芦、苦瓜等）、萝卜（白萝卜、胡萝卜等）、土豆、芋艿、甘薯、荸荠、甘蓝、橄榄菜、柿子椒、辣椒、洋葱、大蒜、葱、姜、木耳等水果类各种鲜果及干果、果酱、果汁饮料淡茶、碳酸饮料（苏打水、汽水、可乐等）、矿泉水等其他各种油脂和糖类（本身不含嘌呤，但应适量选用）

近期有患友咨询甲状腺激素抵抗综合症的问题，在临床上往往被忽视，可能被误解为化验误差而延误最佳治疗机会而导致患者终生异常，特此发表以下内容供同道参考也可供患友咨询参考。一|、什么是甲状腺激素（TH）抵抗综合征？ 甲状腺激素抵抗综合征（SRTH）又称甲状腺激素不应症或甲状腺激素不敏感综合征（THIS），由Refetoff在1967年首次报道。本病系常染色体显性遗传病，以家族性发病为多见，也有少数为散发病例，约占1/3，大多在小儿和青少年发病，年龄最小的为新生儿，男女性均可患病。临床表现为血清游离T4（FT4）和游离T3（FT3）持续升高，同时促甲状腺激素（TSH）水平正常，患者没有药物、非甲状腺疾病和甲状腺激素转运异常的影响。最特异的表现是给予患者超生理剂量甲状腺激素后不能使升高的TSH下降到正常水平，同时也没有外周组织对过量甲状腺激素的反应。其病因包括甲状腺激素受体突变、甲状腺激素和受体结合障碍或甲状腺激素受体结合后作用异常等，从而导致组织器官对甲状腺激素反应降低，引起代谢和甲状腺功能异常等表现。全身除了睾丸、淋巴器官外，其他器官、组织和细胞都有甲状腺激素受体。临床上多见的是部分抵抗，完全性抵抗很少见，而各个器官、组织对甲状腺激素抵抗程度不同，患者的代偿能力不同，所以临床有不同的表现和实验室特征。甲状腺激素抵抗有几种情况，最常见的为垂体抵抗和全身抵抗，临床可表现甲状腺功能亢进、甲状腺功能正常或甲状腺功能减低。如果垂体和周围组织对甲状腺激素的抵抗是相似的，患者表现为甲状腺功能正常；如果垂体抵抗低于周围抵抗，患者表现为甲减；如果垂体抵抗高于周围抵抗，患者表现为甲亢。由于本综合征的临床表现变化多端，可呈甲亢、甲减或非毒性甲状腺肿，因此常被误诊而采取如甲状腺切除、核素治疗或抗甲状腺药物治疗等不适当的治疗措施。要减少误诊，关键在于提高对本综合征的认识和警惕性。二、哪些原因可导致甲状腺激素抵抗综合征？ 甲状腺激素抵抗综合征的病因主要包括受体缺陷和受体后因素，此外，下丘脑、垂体水平Ⅱ型5’-脱碘酶缺乏或活性降低，抗T3/T4自身抗体增多也可能为影响因素。绝大多数是由于甲状腺激素受体基因发生突变，最常见的是甲状腺激素受体基因核苷酸发生变化或者缺失，使甲状腺激素受体的氨基酸顺序发生变化，导致受体结构和功能的变化，对甲状腺激素发生抵抗或不敏感。其次为甲状腺激素受体数目减少，导致甲状腺激素作用减弱，还有甲状腺激素受体后作用发生障碍，也可引起SRTH。三、甲状腺激素不敏感综合征的可分为哪几种类型？有何共同点？TH不敏感综合征有三种类型：全身不敏感型；垂体不敏感型；周围不敏感型。其临床表现各不相同，但如下四点是共同的：①甲状腺弥漫性肿大；②血清TSH明显升高；③临床表现与实验室检查结果不相符；④TH受体数目和（或）亲和力不正常。三、全身型甲状腺激素抵抗综合征临床表现有哪些？（1）甲状腺弥漫性肿大。（2）聋哑、骨发育延迟和X线骨骼照片有点彩骨髓。（3）临床上无甲亢，但血清蛋白结合碘明显升高，TSH正常或升高。T3R基因有严重缺失（T3与DNA结合区的编码基因完全缺失），从而导致T3Rβ基因完全缺如，垂体和周围靶细胞对T3均不敏感，但临床表现却极不一致，从无症状到严重甲减。个别患者随着年龄的增长，正常的T3Rβ表达有增加，身高可进一步增长。有的患者还有智力低下，主要表现为发音障碍，言词智商比工作智商低。此外，此型患者还可有其他躯体畸形，如翼状肩、脊柱畸形、鸽胸、鸟脸、舟状头、公牛眼、第4掌骨变短、先天性鱼鳞癣、Besiner痒疹、眼球震颤等。实验室检查结果取决于垂体和外周靶细胞对TH不敏感的相对严重性和代偿程度，垂体和外周细胞不敏感型中所见的异常的实验室结果均可出现。有的患者基础血清TSH正常，但对升高了的血T3和T4而言是相对升高的。以上实验室检查只是证明垂体或外周靶细胞对TH不敏感，进一步检查包括T3R的数目和亲和力及T3R基因缺陷的确定。四、垂体选择型甲状腺激素抵抗综合征如何分型？ （1）自主型：本型TSH升高，垂体TSH对TRH无明显反应，高水平的T3、T4仅轻微抑制TSH分泌，地塞米松也只轻微降低TSH分泌故称自主型，但无垂体瘤存在。患者有甲状腺肿及甲亢临床表现，但无神经性耳聋，骨骺可愈合延迟，可无身材矮小、智力差、计算力差及其他骨发育异常。 （2）部分型：临床表现可同自主型，但又不及自主型明显，可有甲亢且TSH升高，垂体TSH对TRH、T3有反应性，但其反应性又可部分被T3及T4所抑制。本型还可有胱氨酸尿症。五、外周组织选择型甲状腺激素抵抗综合征的临床表现是什么？ 外周组织选择型甲状腺激素抵抗综合征患者只有外周靶细胞对TH的作用不敏感而垂体TSH细胞对TH的反应正常。多数患者有家族史，对甲状腺激素正常反应，临床表现为甲状腺肿大（多发性结节性甲状腺肿），无聋哑及骨骺变化，血TH增高，但临床却为甲减表现，如易倦乏力、头发干枯和脱落、怕冷、脉缓、智力发育延迟或精神障碍等。临床表现不一，从全身性TH不敏感（如点彩骨髓、骨龄延迟和智力发育延迟等）到只有甲状腺肿大不等，这是因为T3R缺陷致垂体分泌TSH增多，使血中TH增高而得到代偿，且这种代偿随年龄的增大日臻完善，故年幼时出现的甲减随年龄增大而减轻，甚至完全消失。本型患者临床最具特征的表现是：即使用很大药理剂量的TH（T4或T3），尽管血T3和T4已明显升高，但临床上却无甲亢表现。六、甲状腺激素抵抗综合征的早期诊断线索是什么？在临床上，凡遇有下列情况之一者，均应考虑到本综合征的可能性，应进一步作其他实验室检查。（1）甲状腺肿大，多为Ⅰ°或Ⅱ°，临床无甲状腺功能异常表现而血清总T3、T4和游离T3、T4多次明显升高者。（2）甲状腺肿大，临床表现为甲减，血清总T3、T4和游离T3、T4升高者。（3）甲状腺肿大，临床表现为甲亢，但血清TH与血浆TSH两者同时升高而可排除垂体肿瘤者。（4）甲减患者即使使用较大药理剂量的TH制剂仍不显效者。（5）甲亢患者采用多种治疗方法而易复发，且可排除垂体TSH肿瘤者。（6）家族中有本综合征患者，TSH水平升高或正常、智力低下，骨骺成熟延缓，点彩状骨骼，先天性聋哑过氯酸盐试验阴性及TG及TM阴性等。七、甲状腺激素不敏感综合征的治疗措施有哪些？ 甲状腺激素不敏感综合征目前无根治方法。应根据疾病的严重程度和不同类型作出治疗选择，且应维持终生。轻型临床上无症状者可不予治疗。有症状者宜用L-T3治疗，剂量大小应个体化，但均为药理剂量。有些周围型甲减者T3剂量500μg/d才使一些TH周围作用的指标恢复正常。全身型甲减者用T3治疗后血清TSH水平可降低，甲减症状得到改善。对婴幼儿发病者治疗应尽早治疗，否则可有生长发育延迟。

糖尿病的事情老做不好有许多原因，其中最重要的莫过于对他的危害缺乏感性认识，总觉得所谓并发症离自己很远，都是别人的事和自己无关。因而导致许多误区，在实际过程中饮食管理和其他误区一样在阻碍着糖尿病防治工作中的理性回归。大家都知道糖尿病防治工作的经典5驾马车，其中排在第一位的就是饮食控制，可是大家在治疗过程常常忽略却偏偏是饮食的环节。我们曾经做过小范围的患者调查，能够坚持饮食治疗的患者不足30%，原因十分复杂，但自己主观意志不坚定经不起诱惑还是占大多数。糖尿病饮食控制非常重要，有句话说得好：虽然糖尿病饮食控制解决不了糖尿病的所有问题，但如果不饮食控制糖尿病的事情是绝对做不好的。糖尿病的饮食调控是糖尿病防治链条中第一件必须做好的事，是糖尿病防治金字塔的基石。可是现实中做好这件事的人却寥寥无几！一、饮食控制的内涵： 目前糖尿病指南都把饮食控制放在管理环节，其实说他是治疗的重要部分一点也不过分。由于糖尿病患者胰岛功能下降，平衡血糖的能力受到损害，机体就需要一个相对稳定的外环境来达到血糖稳定的需求，而饮食是血糖升高的最重要因素之一，因此饮食这个外环境变化的越小就越有利于血糖的稳定，医者并不反对合理的热量需求，关键是大多患者不明白过多的摄入不仅会变成尿糖排出体外白白浪费，而且这些过多摄入是造成高血糖坚挺的重要因素，高血糖是毒药！高血糖会进一步损害糖尿病患者残余的胰岛功能，使血糖平衡变得难上加难，同时会损害患者的免疫功能容易感染和患肿瘤，其他的危害大家都明白，不一一赘述了。饮食控制并不是越吃得少越好，医生会根据患者的具体情况精确计算出每天患者所需的热量，然后再折算出具体的食谱指导患者饮食，但是多余的热量一定是毒药！ 饮食结构和量的相对恒定是饮食控制的重要内涵，许多患者不明白这一点，看见血糖好一些就按捺不住诱惑美美吃几天，看见血糖高了就赶紧严格控制几天越少越好，这样做背离了饮食控制的原理，恰恰是血糖不稳定的重要原因，如果这个病人正在服用降糖药或注射胰岛素，同时不好意思坦言饮食的细节，很可能造成低血糖风险的增加，对老人和有心脑血管危险的人是十分危险的！因此有时候饮食的稳定比量的控制更重要！二、饮食控制的好处： 1.有利于血糖稳定保护胰岛功能 2.养成良好的饮食习惯，不仅仅是利于糖尿病这个小视野，还有利于心脑血管疾病的预防 3.可以帮助肥胖的2型糖尿病减肥，重塑健康身材，提高生活质量 4.良好饮食控制血糖稳定的糖尿病患者比不饮食控制的非糖尿病人要健康长寿三、操控的误区： 1.有的大夫饮食方案太过繁琐，可行性不强，病人的依从性很差，效果当然无从谈起。 2.越吃得少越好，时间久了会营养不良性肝硬化。糖尿病患者必须明白，即使你不吃饭血糖也照样高！ 3.不吃主食多吃肉，吃肉过多除血脂升高外，吃过多的海鲜和瘦肉使蛋白的摄入大大增加，蛋白也会变成葡萄糖的，这是其一，其二蛋白负荷过大会加重肾脏负担，容易在高血糖基础上加重肾脏损害，同时可能还会升高血尿酸，而高尿酸血症除痛风发作外也会通过肾脏的沉淀损害肾脏。 4.多吃饭就多吃药，少吃饭就少吃药。似乎很合理，其实不然，还是忽略了饮食相对固定的基本原则。 5.两顿饭并一顿吃，有的特殊职业的患者早上想睡懒觉不想吃东西，中午又忙没时间凑合着吃点，到晚上才有时间好好把百天没吃的补全了，然后去睡觉，非常不好。糖尿病饮食的基本原则是少量多餐，每天同样的总量，少量多次进餐有利于血糖稳定。

1.在怀孕24-28周之间建议孕妇筛检妊娠糖尿病。2.妊娠糖尿病的诊断标准：（一步法）75gOGTT 血糖（mmol/L） 血糖（mg/dl）空腹 5.3 95服糖后1h 10.0 180服糖后2h8.6 155服糖后3h 7.8 140注：1 mmol/L=18mg/dl；OGTT：葡萄糖耐量试验；2个以上时间点高于上述标准可确定诊断3.妊娠糖尿病的分级：（1）A1级：空腹血糖＜5.8mmol/L，经饮食控制，餐后2hPG＜6.7mmol/L；（2）A2级：空腹血糖≥5.8mmol/L或经饮食控制餐后2hPG≥6.7mmol/L者，需使用胰岛素控制血糖。4.餐前血糖控制在3.9～6.5mmol/L（70～117mg/dl），餐后血糖在8.5mmol/L（<153.0mg/dl）以下，HbA1c控制在7.0%以下（用胰岛素治疗者），在避免低血糖的情况下尽量控制在6.5%以下。

糖尿病的饮食控制在血糖控制中占非常重要的地位，那么如何让知道自己每天应该摄入多少热量，而这些热量又如何转换为实际的蛋白、碳水化合物、脂肪，就显得十分重要。各位患者可以计算自己的每日热卡： 1.计算理想体重：身高（cm）-105=理想体重（kg） 2.计算总热量：理想体重（kg）X25（卧床）或30（轻体力）或35（中体力）=每日总热卡，举例说明： 一个轻体力的患者，理想体重为65kg，那么每日的总热卡为： 65X30=1950Kcal 3.分配：碳水化合物（淀粉类）占60%，蛋白质每公斤理想体重给0.8-1.0g,剩余的热量就是脂肪（油），还拿以上为例：淀粉量（主食）：1950X60%=1170/4(每克淀粉产热量4卡)=292.5g/50(1两=50g)=5.85两蛋白量（蛋奶肉类）：理想体重x0.8=65x0.8=52g 脂肪（油）：总热量-淀粉量-蛋白量=1950-1170-52X4(1克蛋白产4卡热量)=572/9（1克脂肪产9卡热量）=63.5g以上均为一天的总量。

众所周知，UKPDS的结果表明，无论是用什么治疗方案包括胰岛素在内，都无法逃脱继发失效的结局。尽管基础及临床的研究浩如烟海，但现有的限制饮食、锻炼和药物治疗的方案不能达到满意的疗效和长期治愈是个不争的事实。Pories 等在肥胖症的外科治疗中“意外”发现，经Roux-en-Y胃旁路术(gastric bypass，GBP) 治疗后，298例糖尿病患者中91%的高血糖得到了逆转，353例高血压患者中86%的血压恢复到了正常水平。这一发现引起了学术界的高度重视，减肥手术治疗2型糖尿病已成为热点问题，受到内外科医师共同关注。1. 减肥手术治疗2型糖尿病的临床实践 基于Pories 等的发现，2004年Buchwald 等收集1990～2003年发表的136篇英文研究文献，进行Meta 分析，共纳入22094例患者，结果显示，各种手术治疗血糖控制总有效率达80%以上，长期完全缓解率达76.8%，显著改善达86.0%，大多数患者脱离糖尿病药物，血糖和糖化血红蛋白水平恢复正常。其中，胆胰转流术/十二指肠转位术（BPD/DS）后糖尿病的缓解率高达98%，其次是Roux-en-Y胃旁路术达84%。同时发现合并的血脂异常、高血压、冠心病、睡眠呼吸暂停综合症等多种代谢异常性疾病也得到了缓解和治愈。实施胆胰转流术/十二指肠转位术（BPD/DS）后，血脂异常完全恢复，高血压的缓解率为81%，睡眠呼吸暂停综合症能得到95%的改善。2009年Buchwald纳入更多更新的研究，也得到了相似的结果。更有趣的是，胃旁路术后带来的脂质代谢的改善及脂肪肝的逆转以及心血管事件风险的下降。Klein S的一项研究显示，胃旁路术后1年伴随患者体重减轻的同时低密度脂蛋白-甘油三酯（VDL-TG）分泌明显下降（47% +/- 4% ，P <0.01），主要是来源于内脏脂肪的脂肪酸比例降低，而来源于皮下脂肪的脂肪酸变化不大。非酒精性脂肪肝得以恢复。另一项研究表明，Roux-en-Y胃旁路术使患者心血管事件风险明显降低，基线水平和10年随访结果分别为6 +/- 5% and 4 +/- 3%，（P<= 0.0001），术后患者心血管事件风险低于同期性别、年龄匹配的普通人群（男性5 +/- 4% VS 11 +/- 6%，P< 0.0001；女性3 +/- 3% VS 6 +/- 4% P< 0.0001)。Framingham危险评分结果显示男性减少39%，女性减少25%。2．手术风险效益分析 减肥手术在治疗2型糖尿病和代谢综合征方面的作用毋庸置疑，然而外科手术都存在一定的风险，但这种风险只有与糖尿病损伤比较才有意义。因此风险-效益评估是治疗性手术选择的重要问题。首先关注的是手术本身的死亡风险，Dimick 等报道了7种常见外科手术的死亡风险，从死亡率为0.3%的髋关节置换术到死亡率为10.7%的开颅手术，而胃肠转流手术死亡率与髋关节置换术相当。而在术后随访中，与相同基线年龄、体重指数水平的非手术糖尿病患者比较，术后死亡率明显减少（30%～90%）。2007 年Adams 等进行的一项18年随访的回顾性研究中，7925例接受RYGB的肥胖患者和相同数量同一基线性别、年龄和体重指数的非手术患者比较，平均7.1年中总死亡率风险可以减少40%(每年分别为3.76%和5.71%，P<0.001)；糖尿病相关并发症死亡率减少92%(每年分别为0.4%和3.4%，P= 0.005)；心血管疾病风险减少56%(每年分别为2.6%和5.9%，P= 0.006)；癌症死亡率减少60%（每年分别为5.5%和13.3%，P= 0.001）。由此可见术后死亡率下降的获益远远大于手术本身的死亡风险，减肥手术仍不失为一条肥胖的糖尿病患者代谢综合征综合治理治疗的有效途径。3．手术治疗2型糖尿病的作用机理探究 减重是手术的初衷，以不同方式处理消化道，以限制摄入，减少吸收，消耗自身多余的脂肪，达到减重目的。因此手术成为治疗病态性肥胖唯一长期有效的方式。那么，术后2型糖尿病血糖的缓解是否随体重减轻而发生呢？然而研究结果却耐人寻味，RYGB后糖尿病患者血糖恢复时间远早于体重明显下降的时间。Rubino报道，患者GBP 术后1个月全部恢复正常血糖水平，而此时体重下降还远未达满意程度。相关文献显示，同是减肥手术，胃束带术后糖尿病缓解率明显低于RYGB和GBP。以上均提示2型糖尿病的恢复与体重下降无直接关系。可能存在减肥以外的降糖机制。 肠-胰岛轴是近年来内分泌和胃肠外科研究的热点。有学者认为，胃肠道分泌的多种激素与糖代谢调节有关，包括括胆囊收缩素(cholecystokinin，CKK) 、抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)、胰高血糖素样肽-1 (glucagons-like peptide-1，GLP-1) 、胃促生长素（Ghrelin）、瘦素（Leptin）、肽YY（PYY）、脂联素(adiponectin ， ADPN)等。 主要有3种假说：（1）十二指肠-空肠假说：GIP是由十二指肠和近段空肠的K细胞合成释放，糖尿病患者常存在GIP分泌过多，与胰岛素抵抗的发生相关。而GBP (或十二指肠空肠旷置)术后，营养物质减少或停止对近端小肠的刺激，K细胞释放GIP 减少，从而缓解了胰岛素的抵抗，2 型糖尿病获得长期治愈。（2）远端回肠假说：GLP-1由远端回肠和结肠的L细胞合成释放，具有促胰岛素分泌作用，并可增加胰岛再生，减少凋亡。PYY也是一种主要由远端回肠L 细胞在餐后释放的后肠激素，作用于下丘脑弓状核抑制神经肽Y的释放，产生饱胀感，抑制胃的排空及胃肠蠕动，从而抑制食欲减轻体重。行GBP或者胆胰转流术后，未消化或部分消化的食物及早进入远端回肠，刺激L细胞分泌GLP-1和PYY，引起胰岛素分泌增加，并抑制食欲，减少能量摄入，从而降低血糖。有研究显示，RYGB术后患者进食刺激GLP-1和PYY浓度增加，在餐后30分钟达峰值，并明显高于BPD和GB等其他减肥手术。 综上所述，手术为2型糖尿病的治疗开辟了一条新途径。但是由于目前大多数研究都是建立在肥胖患者基础上，而缺乏非肥胖2型糖尿病的RCT前瞻性研究，因此外科手术治疗糖尿病的机制还有待于更深一步探索。